Cluster of Excellence –
University of Freiburg

Aufräumen? Nicht ohne Helfer

Freiburger Forscher erklären Aufbau und Transportleistung „alter“ Kalzium-Pumpen durch „neue“ Partnerproteine
Molekularer Aufbau der Ca2+-Pumpen in der Zellmembran, projiziert auf neuronale Kulturen (blaue Fluoreszenz; eine Reihe von Neuronen sind durch Knock-out der „Helferproteine“ Neuroplastin und Basigin zugrunde gegangen und rot angefärbt). Bild: AG Fakler

Kalzium-ATPasen transportieren Kalziumionen (Ca2+) aktiv, also unter Verbrauch des Energieträgers ATP, aus dem Zellinneren nach außen und spielen so eine fundamentale Rolle bei der Steuerung einer Vielzahl Ca2+-abhängiger Prozesse in nahezu allen Zellarten des menschlichen und tierischen Organismus. Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler um Dr. Uwe Schulte und Prof. Dr. Bernd Fakler am Physiologischen Institut der Universität Freiburg ist es nun erstmals gelungen, den molekularen Aufbau dieser in den Lehrbüchern seit langem bekannten „Pumpen“ aufzuklären: Ca2+-Pumpen der Zellmembran sind Proteinkomplexe aus zwei ATP-spaltenden Transporter-Untereinheiten und zwei bislang unbekannten Proteinbausteinen, Neuroplastin und Basigin. Diese beiden Proteine sind für Stabilität und Transport der Pumpenkomplexe an die Zelloberfläche zwingend erforderlich und kontrollieren den Ca2+-Transport aus der Zelle. Die Forschenden stellen ihre Arbeit in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift „Neuron“ vor.

Eine Vielzahl zellulärer Prozesse, etwa die Freisetzung von Botenstoffen und Hormonen, die aktivitätsabhängige Steuerung der Genexpression, die Muskelkontraktion oder das Wachstum und die Beweglichkeit von Zellen, werden von Ca2+ gesteuert. Angestoßen werden diese Vorgänge durch den Einstrom von Ca2+, meist über Ca2+-durchlässige Ionenkanäle, beendet werden sie durch die Ca2+-ATPasen der Zellmembran, die PMCAs. Die Arbeitsgruppe Fakler konnte nun zeigen, dass die PMCAs dieses „Abschalten“ nicht, wie bislang angenommen, im Zeitbereich von Sekunden bewerkstelligen, sondern lediglich wenige zehn Millisekunden dazu benötigen. Grund für diese hohe Effektivität sind die von den Forschenden entdeckten „Helferproteine“ Neuroplastin und Basigin, die mit den ATPase-Untereinheiten Komplexe bilden und den effizienten Einbau der reifen PMCA-Komplexe in die Zellmembran fördern. Fehlen diese Helferproteine, beispielsweise in Nervenzellen des Gehirns, werden Ca2+-Signale deutlich verlängert, was zu schweren Störungen in der neuronalen Signalübertragung bis hin zum Zelluntergang führt.

Vor ihrer Entdeckung als Untereinheiten der PMCA-Komplexe, waren Neuroplastin und Basigin durchaus keine Unbekannten. Untersuchungen verschiedener Arbeitsgruppen insbesondere an „Knockout“-Tieren und -Geweben zeigten eine grundlegende Bedeutung der beiden Proteine für eine Vielzahl unterschiedlicher Prozesse: von der Bildung und Plastizität von Synapsen in Nervenzellen des Gehirns über die Reifung und Befruchtungs-Reaktion von Spermien bis zur Infektion von roten Blutkörperchen durch Plasmodium, den Erreger der Malaria. Unbekannt waren allerdings die jeweils zugrundeliegenden molekularen Mechanismen. Die neuen Ergebnisse der Freiburger Forscherinnen und Forscher lassen nun vermuten, dass alle diese Prozesse einen gemeinsamen Wirkmechanismus haben – die Steuerung der intrazellulären Ca2+-Signale.

Bernd Fakler ist Leiter der Abteilung II des Physiologischen Instituts und Bereichskoordinator am Exzellenzcluster BIOSS Centre for Biological Signalling Studies der Universität Freiburg.

 

Original Veröffentlichung

Neuroplastin and Basigin Are Essential Auxiliary Subunits of Plasma Membrane Ca2+-ATPases and Key Regulators of Ca2+ Clearance.
Schmidt N, Kollewe A, Constantin CE, Henrich S, Ritzau-Jost A, Bildl W, Saalbach A, Hallermann S, Kulik A, Fakler B, Schulte U.
Neuron. 2017 Oct 16. [Epub ahead of print]

http://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(17)30907-8