Cluster of Excellence –
University of Freiburg

Clustern für die Gesundheit

Freiburger Forscher identifizieren Eiweiß, das die Entstehung von Autoimmunerkrankungen verhindert
Künstlerische Darstellung von B-Lymphozyten-Rezeptoren (BCR, die englische "B-Zell-Rezeptor") eine Protein Insel Wirkung von Membranprotein Caveolin-1 (in Englisch: "Caveolin-1") bilden. Autor: Sara Wossning

Bei voller Funktionsfähigkeit beschützt uns das Immunsystem vor vielen Bedrohungen wie z.B. krankmachenden Keimen, aber auch vor Krebs. Ist unser Immunsystem allerdings inadäquat aktiviert worden, kann es auch den eigenen Körper attackieren, wie es bei Autoimmunerkrankungen der Fall ist. Im klassischen Sinne wird die Autoimmunerkrankung häufig als Folge einer Hyperaktivität des Immunsystems verstanden; seit neuestem wird jedoch immer deutlicher, dass Autoimmunerkrankungen auch aus „geschwächten“ Immunantworten resultieren können. Diese neue Erkenntnis ist im Hinblick auf die Entwicklung von Therapieansätzen unentbehrlich: Unterdrücken der Immunantwort versus Stimulation des Immunsystems. Im Rahmen dieses neuen Konzepts suchten Dr. Susana Minguet und Kollegen nach Modellen in denen geschwächte Immunantworten mit Autoimmunerkrankungen einhergehen. Dabei konnten sie dem Membranprotein Caveolin-1 eine neue, bisher unbekannte Schlüsselrolle zuweisen.

Die Gruppe aus Wissenschaftlern entschlüsselte die elementare Funktion von Caveolin-1 in der Plasmamembran von B-Zellen, wichtigen Zellen des Immunsystems, die für die Antikörperherstellung elementar sind. B-Zellen erkennen Pathogene über ihren B-Zell-Rezeptor, der in den extrazellulären Raum hinausragt und so als eine Art „Antenne“ die B-Zelle jegliche Art von „Eindringlingen“ erkennen lässt. Nach der Bindung des B-Zell-Rezeptors wird die B-Zelle aktiviert und kann so Pathogene unterschiedlicher Art bekämpfen und eliminieren. Aktuelle Studien von Prof. Reth, Koautor dieser Publikation, und Prof. Batista (aus Boston, USA) zeigen, dass diese „Antennen“ nicht zufällig auf der Zelloberfläche verteilt sind. Im Gegenteil, sie finden sich in hoch komplexen und organisierten „Protein-Inseln“ zusammen, die verschmelzen, sobald der B-Zell Rezeptor etwas Körperfremdes erkennt. Das Team um Dr. Susana Minguet fand nun heraus, dass Caveolin-1 genau diese Organisation auf der Zelloberfläche reguliert und damit entscheidend für die korrekte Erfassung von Signalen ist. Damit ist Caveolin-1 sowohl für die Aktivierung der B-Zelle, als auch für das Auslösen einer Immunantwort entscheidend. Ohne Caveolin-1 kann die B-Zelle die Bedrohung nicht hinreichend erkennen und dies führt zu einer abgeschwächten Immunantwort.

Die Autoren der Studie gingen sogar noch weiter indem sie beweisen konnten, dass genau diese abgeschwächte Immunantwort in Tiermodellen zu Autoimmunerkrankungen führt. Neu produzierte B-Zellen werden im Körper ausgebildet um körpereigene von körperfremden Substanzen zu unterscheiden. Dieser Prozess wird als B-Zell-Toleranz bezeichnet und basiert auf der effizienten Signalweiterleitung des B-Zell-Rezeptors. Dr. Susana Minguet und Kollegen konnten darlegen, dass B-Zellen, die kein Caveolin-1 exprimieren, den B-Zell-Rezeptor auf der Zellmembran nicht korrekt anordnen. und dadurch bereits in der Toleranzausbildung die Signalweiterleitung versagt. Folglich sind B-Zellen ohne Caveolin-1 nicht „blind“ für körpereigene Proteine. Sie ordnen  sie als körperfremd ein, was zu einer B-Zell-Aktivierung und Immunantwort führt und demzufolge eine Autoimmunerkrankung auslöst.

Diese in der renommierten Fachzeitschrift Nature Immunology (http://dx.doi.org/10.1038/ni.3813) erschienenen Resultate haben das Potenzial, unser Wissen über Autoimmunerkrankungen deutlich zu vertiefen und deren Behandlung zu verbessern; auch da es der Wissenschaft bis dato an geeigneten Tiermodellen fehlt, welche diegleichen Immundefekte zeigen, wie man sie bei Patienten beobachten kann.

 

Original Veröffentlichung:

Caveolin-1-dependent nanoscale organization of the BCR regulates B cell tolerance.
Minguet S, Kläsener K, Schaffer AM, Fiala GJ, Osteso-Ibánez T, Raute K, Navarro-Lérida I, Hartl FA, Seidl M, Reth M, Del Pozo MA.
Nat Immunol. 2017 Aug 14. [Epub ahead of print]

http://www.nature.com/ni/journal/vaop/ncurrent/full/ni.3813.html?foxtrotcallback=true