Cluster of Excellence –
University of Freiburg

Telefonanrufe innerhalb einer Zelle

Wissenschaftler der Universität Freiburg und des Max Planck Instituts für Immunbiologie und Epigenetik haben eine Verbindung zwischen zwei verschiedenen Rezeptoren auf B-Lymphozyten gefunden, nämlich dem Chemokinrezeptor CXCR4 und dem IgD B-Zell Antigenrezeptor.
Das Zytoskelett verbindet Oberflächenrezeptoren, wie Glasfaserkabel unsere Telefone verbinden. Auf diese Weise kann die Aktivierung eines Rezeptors durch Modifizierungen des Zytoskeletts auch andere Rezeptoren beeinflussen. Bildquelle: Palash C. Maity und Martin Becker

Das von Dr. Palah C. Maity und Prof. Dr. Michael Reth geführte Team hat herausgefunden, dass die beiden Rezeptoren räumlich nur wenige Nanometer entfernt voneinander auf der Zelloberfläche liegen und auch funktional miteinander verbunden sind (Becker et al., 2017). Die Studie liefert somit Antworten auf die lange ungeklärte Frage nach der Funktion von IgD auf reifen B-Zellen.

B-Lymphozyten (B-Zellen) sind ein wichtiger Teil des adaptiven Immunsystems. Sie können in den Körper eindringende Krankheitserreger mittels ihres B-Zell Antigenrezeptors (BCR) erkennen. B-Zellen tragen zwei verschiedene Typen von BCR auf ihrer Oberfläche, die IgM und IgD genannt werden. Warum es diese zwei BCR Typen gibt ist bis heute rätselhaft. Die hoch mobilen B-Zellen patrouillieren den gesamten Körper und können gezielt in infizierte Regionen wandern. Für diese gezielte Wanderung tragen sie spezielle Rezeptoren auf ihrer Oberfläche, sogenannte Chemokinrezeptoren, welche es ihnen erlauben Signalen aus der Umwelt zu folgen. Einer der bekanntesten Chemokinrezeptoren ist CXCR4, der auch bei der HIV Infektion und in vielen Krebsarten eine zentrale Rolle spielt.

Das Forschungsteam um Dr. Palash C. Maity hat nun eine neue Verbindung zwischen dem IgD-BCR und CXCR4 gezeigt. „Normalerweise denken wir bei Oberflächenrezeptoren an einzelne Moleküle die separat voneinander vorliegen. Ein bestimmter Rezeptor wird durch die Bindung seines spezifischen Liganden aktiviert, das ist alles“, erklärt Dr. Maity. Er fügt aber sofort hinzu: „Wir haben jetzt herausgefunden, dass das nicht die komplette Geschichte ist. Erstens sitzen Rezeptoren nicht alleine auf der Zelloberfläche sondern sind eng zusammengepackt, mit anderen Rezeptoren in ihrer Nähe. Zweitens ist die Auswahl an Rezeptoren die auf engsten Raum zusammengepackt werden hoch spezifisch.“ Das Team hatte zuvor bereits gezeigt, dass Oberflächenrezeptoren in sogenannten Proteininseln auf der Oberfläche von Zellen organisiert sind (Maity et al., 2015). In ihrer aktuellen Studie haben sie nun herausgefunden, dass diese Co-Lokalisation auch funktionale Konsequenzen hat. Die Studie zeigt, dass der IgD-BCR und CXCR4 enge Nachbarn sind und dass der IgD-BCR für die Funktion von CXCR4 zwingend notwendig ist. Mit anderen Worten, ein zweiter Rezeptor, der nicht einmal einen Liganden sieht, wird gebraucht, damit der erste Rezeptor funktioniert. „Das bedeutet, dass diese zwei Rezeptoren in irgendeiner Weise miteinander kommunizieren müssen“, sagt Dr. Martin Becker der Erstautor der Publikation ist. „Wir haben herausgefunden, dass diese Kommunikation über das (Zyto-)Skelett der Zelle übertragen wird, welches direkt unter der Zelloberfläche liegt. Man kann sich das vorstellen, wie zwei Haushalte die miteinander telefonieren können, weil sie durch ein Glasfaserkabel im Boden verbunden sind“, erklärt Dr. Becker weiter. Um eine Telefonverbindung herzustellen wird in der Regel ein Telefonanbieter als Dreh- und Angelpunkt benötigt. Genau das gleiche trifft auch im Fall der B-Zelle zu, welche den Co-Rezeptor CD19 benötigt, um eine Verbindung zwischen dem IgD-BCR und CXCR4 herzustellen. Die Wissenschaftler haben herausgefunden, dass CD19 benötigt wird, um jene Signale zu integrieren, welche durch CXCR4 ausgelöst werden. Damit CD19 seinen Job aber richtig ausführen kann, bedarf es speziell des IgD-BCR (und nicht des IgM-BCR). Wie bei einem Telefonanruf muss der Telefonanbieter (CD19) die Haushalte (CXCR4 und IgD) miteinander verbinden, um eine Funktion herzustellen (den Anruf), was über ein Glasfaserkabel (das Zytoskelett) erreicht wird.

Diese Erkenntnisse, welche die zentrale Rolle des Zytoskeletts in der Kommunikation zwischen verschiedenen Rezeptoren hervorheben, sind nicht nur für die Grundlagenforschung spannend, sondern auch für die angewandte klinische Wissenschaft. CXCR4 und der BCR sind zentrale Spieler in der Entstehung von Lymphomen/Leukämien. Die neu entdeckte Kommunikation zwischen den beiden Rezeptoren und CD19 liefert auch neue Sichtweisen auf die Wachstumskontrolle dieser Krebsarten, sowie potentielle therapeutische Ansätze.

 

 

Original publication:

CXCR4 signaling and function require the expression of the IgD-class B-cell antigen receptor.
Becker M, Hobeika E, Jumaa H, Reth M, Maity PC.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 May 1.  [Epub ahead of print]

http://www.pnas.org/content/early/2017/04/27/1621512114.long